Solunum mekaniklerinin ölçümü; özellikle akut respiratuar distress sendromu (ARDS) olgularında hastalığın ciddiyetini belirlemede ve mekanik ventilatör ayarlarını optimize etmede önemlidir. Koruyucu mekanik ventilyon uygulamalarına rağmen ARDS olgularında mortalite %30-45 oranında yüksektir. Havalanan akciğer alanlarında ventilatör ilintili akciğer hasarını (VILI) önlemek, optimal mekanik ventilatör ayarları yapabilmek için son yıllarda transpulmoner basıncın monitorizasyonu önerilmektedir. Transpulmoner basıncın hesaplanabilmesi için özofagusa yerleştirilen bir balon kateter yardımı ile özofagus basıncı ölçümü gereklidir. Transpulmoner basınç ölçümünde inspiryum sonunda direkt ölçüm (PL: Pplato-PES) metodu, daha düşük sonuçlar vermekte ve aşırı distansiyon gözden kaçabilmektedir. Yapılan çalışmalar, inspiryum sonu transpulmoner basıncı tahmin etmede elastans-derived transpulmoner basınç (hava yolu plato basıncı ve solunum sistemi ve akciğer elastansı, PL: PPLATO x EL/ERS) ölçüm metodunu tercih etmektedir. Bu metodun özellikle dependent olmayan, hiperinflasyon riski olan akciğer alanlarındaki basıncı daha iyi monitorize ettiği gösterilmiştir. İnspiryun sonunda ölçülen elastance derived PLend-ins, obez olmayan hastalarda “baby lung”da inspiryum sonu stressi göstermede başarılı bulunmuştur. İnspiryum sonu transpulmoner basıncı 20-25 cmH2O basınçların altında tutmak fizyolojik olarak ventilatör ilişkili akciğer hasarını azaltacaktır. Diğer bir güncel fizyolojik parametre ise hava yolu driving basıncı olup plato basınç (PPLATO) ve PEEP arasındaki farktır ve her solukta akciğer parankiminin maruz kaldığı straini yansıtır. Sağlam kalan akciğer dokusuna (baby lung) uygulanacak tidal volümü ayarlamak için kullanılan fizyolojik bir parametredir ve direkt olarak transpulmoner basınç ile korrele bulunmuştur. Driving basıncı düşürmeye yönelik ventilatör ayarları, hasta sonuçlarını pozitif yönde etkileyecektir. Primer olarak driving basınç kullanılarak ventilatör ayarlarının yapıldığı prospektif çalışmaların yokluğundan dolayı ancak düşük tidal volümün yanında bir parametre olarak kullanılabilir. Henüz driving basınç için bir kutoff değeri olmadığından, güvenlik limiti olarak 15 cmH2O altı önerilmektedir. Driving basınç takip edilerek mekanik ventilatör ayarlarının yapılmasını test edecek ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Measurement of respiratory mechanics; especially in cases of acute respiratory distress syndrome (ARDS), is important in determining the severity of the disease and optimizing the mechanical ventilator settings. Despite lung protective mechanical ventilation strategies, mortality is 30-45% higher in ARDS cases. In recent years, transpulmonary pressure monitoring has been suggested to prevent ventilator-associated lung injury (VILI) in ventilated lung areas and to achieve optimal mechanical ventilator settings. Esophageal pressure measurement is necessary with the help of a balloon catheter placed in the esophagus in order to calculate the transpulmonary pressure. Direct measurement metod of transpulmonary pressure at the end of inspiration (PL: Pplato-PES) gives lower results and excessive distension can’t be avoided. Studies prefer elastance-derived transpulmonary pressure (PL: PPLATO x EL/ERS) measurement method for estimation of end-of-inspiratory transpulmonary pressure. This method has been shown to better monitor the pressure in the non-dependent lung fields having risk of overinflation. Keeping the end inspiratory transpulmonary pressure below the 20-25 cmH2O will physiologically reduce ventilator-associated lung injury. Another current physiological parameter is airway driving pressure, which is the difference between plateau pressure (PPLATO) and PEEP and reflects the strain that lung parenchyma is exposed to. It is a physiological parameter used to adjust the tidal volume to be applied to the residual lung (baby lung) and correlates directly with transpulmonary pressure. Ventilator settings for reducing driving pressure will affect patient outcomes positively. Because of absence of prospective studies using driving pressure as a goal when setting the ventilator, driving pressure should be used as a complement to, and not as a substitute for, VT. Since there is not a cutoff value yet for the driving pressure, it is recommended as a safety limit below 15 cmH2O. Further studies are needed to test the mechanical ventilator settings by following the driving pressure.

Noninvaziv mekanik ventilasyon dünyada ve ülkemizde akut ve kronik solunum yetersizliğinin tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Çeşitli akut solunum yetersizliği tedavisinde etkinliği kanıtlanmasına rağmen bazı gruplarda etkinliği halen belirsizdir. Ancak non-invaziv olması nedeniyle uygun hastalarda birinci tedavi seçeneği olarak karşımıza çıkmaktadır. Günümüzde hasta konforunu arttırmak, uygulama kolaylığı sağlamak, farklı hasta gruplarında etkin tedavi sağlama için yeni cihazlar ve modlar geliştirilmiştir.

Non-invasive mechanical ventilation is widely used in the treatment of acute and chronic respiratory failure in the world and in our country. Although its efficacy has been demonstrated in the treatment of various etiologies of acute respiratory failure, efficacy in some groups is still uncertain. However, because of its non-invasiveness, it is anticipated as the first treatment option in eligible patients. Nowadays, new devices and modes have been developed to increase patient comfort, facilitate implementation, and provide effective treatment for different patient groups.

Hasta ventilatör ilişkisi, özelikle son yıllarda, yoğun bakımda önemli bir araştırma konusudur. Kontrollü ventilasyon ile solunum kaslarında ve diyafragmada atrofi gelişmekte ve bu durum uzamış ventilatör ihtiyacı gibi komplikasyonlara neden olmaktadır. Ancak hastaların aktif solumasına izin verilen modlarda da, hasta ve ventilatör arasında uyum sağlanamazsa hasta rahatsızlığı yanı sıra gaz değişimlerinde bozulma, solunum iş yükünde, oksijen tüketiminde ve miyokard yükünde artış gibi problemlerin görülme olasılığı vardır. Hasta ventilatör uyumsuzluğu hastanın solunum döngüsü ile ona yanıt olarak gözlenen ventilatörün döngüsünün zamanlamasının örtüşmemesinden kaynaklanan bir durumdur. Bunun sonucunda daha uzun mekanik ventilasyon uygulanma süreleri, daha fazla sedasyon uygulanması, daha sık trakeostomi gereksinimi, ventilatörden ayrılmada problemler ve daha uzun hastanede kalış süreleri gözlenmektedir. Genel olarak bakıldığında inspirasyon başlangıcındaki uyumsuzluklar tetikleme ayarları ile ilgili sorunlara; inspirasyon sırasındaki sorunlar akım ayarları ve basınç desteği ile ilgili uyumsuzluklara, inspirasyon sonundakiler ise solunumun sonlandırılması ile ilgili süreçlere işaret etmektedir. Hasta ventilatör uyumsuzluğu olan hastada anksiyete, ajitasyon, takipne, taşikardi, yardımcı solunum kaslarının kullanılması, abdominal ya da paradoksik solunum gibi klinik bulgular mevcuttur. Uygun tanı ve tedavi, hastanın gözlemi yanı sıra nedenin saptanmasına da yardımcı olabilecek değişikliklerin izlenebildiği ventilatör grafiklerinin de incelenmesini gerektirir. Hasta ventilatör uyumsuzluğunu çözmek için sedasyondan önce, altta yatan neden saptanmalı, hasta ve ventilatör arasında uyum sağlanmasına gayret edilmeli; buna rağmen ciddi solunum çabası devam eden hastalarda kontrollü olarak sedasyon uygulanmalıdır. Ayrıca, hasta uyumunu arttırmak amacıyla yeni ventilatör modları geliştirilmekte ve kullanıma girmektedir. Uyumsuzluğun nedeninin tespit edilerek ortadan kaldırılması, başarılı mekanik ventilasyon uygulamaları için önemlidir.

Patient ventilator interaction has been an important area of research in the field of critical care. Controlled ventilation is known to be associated with atrophy of respiratory muscles and this is known to result in complications such as prolonged weaning. However, with modes that permit spontaneous breathing, if patient ventilator synchrony cannot be maintained, problems such as patient discomfort, impaired gas exchange, increased work of breathing, oxygen consumption and cardiac load may arise. Patient ventilator asynchrony is the result of mismatch between the patient’s respiratory cycle and the ventilator respiratory cycle. Consequently, longer duration of mechanical ventilation, deeper sedation, more frequent need for tracheostomy, problems during weaning from ventilator and longer duration of hospitalization are observed. In general, asynchrony at the start of inspiration is related to trigger asynchronies; asynchrony during inspiration is related to problems in flow or pressure settings; and asynchrony at end of inspiration is related to settings related to termination of inspiration. Patient with ventilator asynchrony exhibits clinical findings such as anxiety, agitation, tachypnea, tachycardia, use of accessory respiratory muscles, abdominal or paradoxic breathing. Besides patient observation, evaluation of ventilator graphics that commonly show alterations to determine the reason of asynchrony is necessary for appropriate management. To ameliorate patient ventilator asynchrony, underlying cause should be determined before attempting sedation and an effort to establish patient ventilator synchrony should be made; if asynchrony lasts despite all efforts, controlled sedation should then be an option. As well, new ventilator modes to optimize patient synchrony are being presented and adopted. Determination and elimination of the reason of asynchrony is crucial for successful mechanical ventilation practices.

Monitörizasyon kelimesi latince ikaz etmek, uyarmak anlamına gelen “monere” kelimesinden gelmektedir. Geçmişte monitörizasyon hastanın vital bulgularının hemşire yardımıyla elle ölçülmesine dayanmaktayken günümüzde elektronik ve bilgisayar teknolojilerindeki gelişmeler sayesinde aralıklı yapılan ölçüm ve endekslerle anında otomatik olarak yapılabilmektedir. Monitörizasyonun temel hedefi; değişkenleri sürekli ölçerek altta yatan hastalığın nedenini anlamayı hızlandırmak ve tedaviye rehberlik edebilmektir. Ayrıca, klinisyen, monitörizasyon sonucu elde edilen verileri kolaylıkla yorumlayabilmeli, gereksiz veriyi eleyerek tanı ve tedaviye yönelik kararlar vermelidir. Kullanılan teknik, monitörizasyon ile takip edilen ölçümlerdeki küçük değişiklikleri saptayabilecek hassasiyette olmalıdır. Ölçülen indeksler tekrarlanabilir olmalı ve değişkenlikleri sınırlı kalmalıdır. Bunun yanısıra monitörizasyon yöntemi güvenli olup hastanın hayatını riske atmamalıdır. Yoğun bakımda mekanik ventilasyon uygulaması, hastanın sağkalımı için gerekli olmasına karşın çeşitli riskler taşımakta olup hasta için komplikasyonlara da neden olabilmektedir. Günümüzde ventilatör ilişkili akciğer hasarını azaltmak için farklı ventilasyon stratejileri geliştirilmektedir(1). Mekanik ventilasyon sırasında monitörizasyon ise solunum mekanikleri, gaz değişimi ve akciğer volümleri ile ilgili değişik birçok parametreyi ölçmemize olanak sağlar. Bu ölçümlerin doğru hesaplanıp yorumlanması ile solunum sisteminin işleyişini oluşturan farklı bileşenler hakkında detaylı bilgiye sahip olunup mekanik ventilatör ayarlarının yapılmasında kolaylık sağlanmaktadır. Bu bölümde, yoğun bakımda solunum monitörizasyonu için kullanılan yeni ve güncel metodları inceleyerek kullanım alanları, avantaj ve sınırlamalarını değerlendirmeyi hedefledik.

The term “monitoring” is derived from the Latin word monere, which means “to warn.” In the past monitoring was based on measuring the patients’ vital findings manually by nurses , nowadays related with the developments in electronic and computer technologies. The measurements are made automatically and simultaneously with periodic index and measurements. The major goal of the monitoring is to continously measure the main indeces so that to understand the underlying pathophysiology of the disease and guide to the treatment. Moreover the clinicians should easily interpret the datas received after monitoring and should make decision for diagnosis and treatment by eleminating the useless data. The technique that is executed should be sensitive to measure the changes in the measurements in the monitoring process. The measured indeces should be repeatable and the dependents should stay limited. Moreover patient’s monitoring method should be safe and should not risk patient. Although mechanic ventilation in intensive care is necessary to keep patient alive, it can also have some risks to harm the patient. Nowadays ventilation strategies are being developed to reduce the injury related with ventilators(1). Respiratory monitoring during the mechanical ventilation enables to measure several parameters such as respiratory mechanics, gas changes and lung volumes. By calculating and interpreting the measurements correctly, we can have more detalied information regarding the different components of the respiratory system so that it can allow us to make mechanic ventilator adjustments more easily. In this section we aim to analyze the new and current methods used in respiratory monitoring in intensive care unit and to evaluate its utility, advantages and limitations.

Hayat kurtarıcı olmakla birlikte mekanik ventilasyon, özellikle doğru şekilde kullanılmadığında komplikasyonlara sebep olabilir. Bunların arasında en önemli komplikasyon ventilatör kaynaklı veya ventilatörle ilişkili akciğer hasarıdır (VILI/VALI). Alveolar aşırı dinlenme (volutravma) ve alveollerin tekrarlayan açılıp kollapsı (atelektravma) VILI/VALI patogenezinde önemli rol oynamaktadır. Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) VALI için en önemli risk faktörüdür. Klinik olarak, VALİ’nin prezentasyonu ve bulguları özgül değildir ve ARDS ile ayırt edilemez olduğundan tanı koymak zordur. Koruyucu stratejiler, alveolar aşırı gerilimi azaltmak için düşük tidal hacimli ventilasyon ve alveollerin tekrar tekrar açılması ve çöküşünü en aza indirgemek için pozitif son ekspirasyon basıncının uygulanmasına odaklanır.

While life-saving, mechanical ventilation may be associated with complications especially if not used properly. Among of these, the most important complication is ventilator-induced or ventilator-associated lung injury (VILI/VALI). Alveolar overdistention (volutrauma) and repetitive opening and collapse of alveoli (atelectrauma) play important roles in the pathogenesis of VILI/VALI. Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is the most important risk factor for VALI. Clinically, the diagnosis of VALI is difficult because its presentation and signs are non-specific and not distinguishable from those of ARDS. Preventive strategies focus on low tidal volume ventilation and application of positive end expiratory pressure to minimize alveolar overdistention and repetitive opening and collapse of alveoli, respectively.

Ventilatör ilişkili pnömoni (VİP), yoğun bakım ünitelerinde görülen önemli hastane infeksiyonlarından biridir. VİP gelişimi ile ilgili risk faktörleri önlenebilir veya önlenemez olarak sınıflandırılabilir. Önlenemez risk faktörleri daha ziyade hastaya ait faktörler iken, önlenmesi mümkün olan risk faktörleri yoğun bakım ünitesinde verilen tedavi süresince gelişen faktörlerdir. Önlenebilir risk faktörlerine karşı alınacak önlemler ve infeksiyon kontrol önlemlerine uyarak mekanik ventilatörde izlenen hastada VİP gelişimini azaltmak mümkündür.

Ventilator-associated pneumonia (VAP) is one of the most important hospital-acquired infections in intensive care unit. Risk factors for the development of VAP can be classified as preventable or unpreventable risk factors. While unpreventable risk factors are more often patient-related factors, preventable risk factors are care related factors that develop during treatment in intensive care unit. To reduce the development of VAP in patients with mechanical ventilation is likely with the application of proper infection control measures and the elimination of preventable risk factors.

Mekanik ventilator desteğinin kendisi sağlıklı akciğerlerde hasar ve ARDS nedeni olabilir. Akut respiratuar distres sendromu (ARDS) yoğun bakım hastaları için önemli bir mortalite nedenidir. Pek çok çalışma, düşük tidal volüm (TV) ve yüksek pozitif ekspirasyon sonu basınç (PEEP) ile akciğer koruyucu mekanik ventilasyon (MV) uygulamalarının ARDS hastalarında prognoza olumlu etkisini göstermiştir. Bu durum normal akciğeri olan olgularda MV gerektiğinde nasıl bir yöntem uygulanacağı sorusunu gündeme getirmiştir. Bu yazıda okuyucu akciğerleri normal olan birkaç hasta grubunda MV uygulanırken nelere dikkat edilmesi gerektiği ile ilgili bilgiler bulacaktır.

One of the important causes of Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) and injury of healthy lungs is direct effects of MV itself. ARDS is one of the main causes of mortality in critically ill patients. Several trials confirmed that, using optimum mechanical ventilator (MV) settings in ARDS, with low tidal volume (VT) values and higher positive-end expiratory pressure (PEEP) has beneficial effects on outcome. In this paper, the reader will find some key points for the ventilatory management of healthy lung at risk of injury.

Son yıllarda mekanik ventilasyon tekniklerindeki ilerlemeler ve kritik hastalarda yaşam sürelerinin uzaması, kronik ventilatör bağımlı hastaların sayısında artmaya neden olmuştur. 1997 yılında ABD’de 17284 hastanın evde mekanik ventilasyon (EMV) tedavisi aldığı ve her yıl bu sayıya yaklaşık 1000 kişinin eklendiği, 16 Avrupa ülkesini içeren Eurovent çalışmasında 2002 yılı içinde EMV prevalansının 6.6/100.000, bir başka çalışmada ise Hong Kong’da 2.9/100.000 olduğu bildirilmiştir(1,2). Günümüzde EMV tedavisi amacıyla en sık kullanılan teknik evde noninvaziv mekanik ventilasyon (ENİMV) olmasına rağmen, trakeostomi açılan ve weaning yapılamayan hastalarda evde invaziv mekanik ventilasyon (İMV) uygulanabilmektedir. Eurovent çalışmasında, EMV uygulanan olguların sadece %13’ünün trakeostomi ile İMV uygulanan hastalar olduğu, geri kalanların ise ENİMV uygulanan olgular olduğu bildirilmiştir.

In recent years, the developments in mechanical ventilation techniques and an improvement in survival of critical patients led to an increase in the number of chronical ventilator dependant patiens. It has been reported that, in 1997, 17284 cases were under home ventilation in USA and every year, approximately 1000 cases has been added to this population, whereas, in Eurovent survey, including 16 European countries, the prevalance was 6.6/100.000 in 2002, and in Hong Kong, another study, it was 2.9/100.000(1,2). Nowadays, although home noninvasive mechanical ventilation is the most applied technique for home ventilation, in patients with tracheostomy and unable to perform weaning, home invasive mechanical ventilation may also be applied. In Eurovent survey, it has been reprted that, only 13% of home ventilation patients were under invasive mechanical ventilation with tracheostomy, whereas the remainder were under home noninvasive mechanical ventilation.

İnvaziv mekanik ventilasyon (IMV) yoğun bakım pratiğimizde sıklıkla kullandığımız bir yöntemdir. Weaning sürecinde hastalara senkronize intermittant zorunlu ventilasyon (SIMV), basınç hedefli destekli ventilasyon (PSV) ve direk spontan solunuma alma (T-TÜP, düşük basınç solunum sonu negatif basınç (PEEP)) işlemleri uygulanabilir. Bu sistemlerin de kendi içlerinde avantaj ve dezavantajları vardır. Weaning başarısızlığına, metabolik dengesizlik, malnütrisyon ve enfeksiyonlar gibi birçok durum etki edebilir. Başarısızlığı önceden tespit etmek için solunum sayısı, dakika ventilasyonu, maksimal inspiratuar basınç (MIP) gibi parametreler kullanılabilir. Son dönemlerde diyafram fonksiyonları ile ilgili değerler ön plana çıkmaktadır. Mekanik ventilasyonun kesilmesi ise klinisyenler için önemli bir konudur. Son dönemlerde weaning üzerine önemli çalışmalar olsa da halen, sonlandırma üzerine kesin protokoller geliştirilememiştir.

Invasive mechanical ventilation (IMV) is a frequently method which we use in our intensive care practice. In the weaning process, Synchronized intermittent mandatory ventilation (SIMV) , Pressure support ventilation (PSV) and direct spontaneous breath modes (T-TUBE, Positive end-expiratory pressure (PEEP)) procedures can be applied. These systems also have their own advantages and disadvantages. Metabolic imbalance, malnutrition and infections can affect weaning failure. Parameters such as respiratory rate, minute ventilation, maximal inspiratory pressure (MIP) can be used to determine the failure in advance. Recently, the values related to diaphragm functions have come to the forefront. Cutting mechanical ventilation is an important issue for clinicians. Although there have been important studies on weaning in recent periods, definite protocols have not been developed on termination.

Nöromusküler hastalıklarda solunum disfonksiyonu sık gözlenen bir durum olup hem bu disfonksiyon hem de komplikasyonları nedeniyle ciddi mortalite ve morbidite ortaya çıkmaktadır. Mekanik ventilasyon uygun zamanda ve uygun vakaya uygulandığında yaşam süresini ve/veya yaşam kalitesini artırabilmekte olduğundan önemlidir. Bu nedenle nöromusküler hasta olguları gereken klinik gözlemler ve fizyolojik ölçümler ile mekanik ventilasyon açısından değerlendirilmelidir.

Respiratory dysfunction is frequently observed in neuromusculer disorders; the respiratory dysfunction itself, and its complications can cause an increase in mortality and serious morbidities. Mechanic ventilation is important, because, if applied at the appropriate time to the appropriate patient it could improve the life span and/or quality. Therefore patients with neuromusculer disorders should be evaluated clinically, together with physiological measurements in terms of the need and indication for mechanic ventilation.

Ekstrakorporeal membran oksijenizasyonu (ECMO) geleneksel tedaviye yanıt vermeyen hastalarda solunum ve/veya kardiyak fonksiyonların geçici olarak desteklenmesi işlemidir. Büyük damarlara yerleştirilen kanüller aracılığıyla eksternal pompa ile hastadan alınan kan membrandan (oksijenatör) geçirilip gaz değişimi sağlandıktan sonra hastaya tekrar geri verilmektedir. Genellikle pulmoner (venö-venöz) ve kardiyopulmoner (venö-arteriyel) destek için iki şekilde uygulanır. Akut ciddi geri dönüşümlü hastalıklarda sınırlı endikasyonlarla uygulanan ECMO sırasında hastanın yakından monitörizasyonu gereklidir. Hasta ve ECMO sistemine bağlı olarak çeşitli komplikasyonlarla karşılaşılabilir. Bu derlemede özellikle solunumsal destek amaçlı ECMO uygulamasının bileşenleri, fizyolojisi, komplikasyonları ve yönetimi hakkında bilgiler verilmesi amaçlanmıştır.

Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) is the procedure of temporarily supporting respiratory and/or cardiac functions in patients who do not respond to conventional treatment. Blood withdrawn from the cannula placed in the great vessels by an external pump is returned to the patient after gas exchange is maintained by passing blood through the membrane oxygenator. ECMO is usually applied in two ways for pulmonary (veno-venous) and cardiopulmonary (veno-arterial) support. Close monitoring of the patient is essential during ECMO with limited indications in acute severe reversible diseases. It is possible to experience severe complications releated to the patient or ECMO system. In this review, it is aim is to give information about companents, physiology, complications and management of ECMO practice when it is especially used for respiratory support.

Ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) yoğun bakım ünitelerinde sık görülen, morbidite ve mortalitesi yüksek bir enfeksiyondur. Ayrıca, hastanede yatış süresini uzatmakta ve hasta maliyetini arttırmaktadır. Endotrakeal entübasyondan 48 saat sonra gelişen pnömoniler bu gruba girer. Bu enfeksiyonun yönetiminde hastanın klinik bulguları, çoklu ilaç direnci için risk faktörleri ve yoğun bakım ünitesinin lokal özellikleri (antibiyogram, duyarlılık, kolonizasyon vb.) değerlendirilmelidir. Antibiyotik seçimi tüm bu bilgiler ışığında ve hastaya özgün planlanmalıdır.

Ventilator-associated pneumonia (VAP) is a common infectious disease with high morbidity and mortality in intensive care units. It also prolongs hospitalization duration and increases patient costs. Pneumonia that develops 48 hours after endotracheal intubation classified in this group. In management of VAP, the clinical findings of the patient, risk factors for multiple drug resistance, and local characteristics of the intensive care unit (antibiogram, antibiotic sensitivity, colonization, etc.) should be assessed. The selection of antibiotics should be planned on the basis of all this information and according to the patient characteristics.